相對于分批催化反應(yīng),連續(xù)流中的不對稱催化反應(yīng)具有更多的優(yōu)勢，例如提高產(chǎn)物的選擇性和產(chǎn)率，快速進(jìn)行條件的篩選，易于自動化控制連續(xù)流反應(yīng)，提供均相反應(yīng)催化劑潛在長期應(yīng)用的研發(fā)途徑。在微反應(yīng)器中進(jìn)行的均相不對稱催化已在快速篩選催化劑、集成在線分析、研究不穩(wěn)定中間體的多步轉(zhuǎn)化機(jī)理以及降低催化劑負(fù)載或提高均相催化劑回收方面均有成功案例。
間歇設(shè)備上的氰化反應(yīng)具危險(xiǎn)性，需要對反應(yīng)的參數(shù)進(jìn)行嚴(yán)格的控制。連續(xù)流技術(shù)提供了一種較好的控制反應(yīng)參數(shù)，降低風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)的方法。Vieira[1]開發(fā)了規(guī)模化生產(chǎn)瑞德西韋藥物中間體的連續(xù)氰化工藝系統(tǒng),反應(yīng)示意圖見圖 1( a)。 圖 1 微反應(yīng)系統(tǒng)中不對稱催化反應(yīng)示意圖
該中間體的間歇制備工藝是將化合物在二氯甲烷(DCM)中與三氟乙酸( TFA)、三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯( TMSOTf) 和三甲基甲硅烷基氰化物 (TMSCN)混合進(jìn)行氰化反應(yīng),為了獲得良好的非對映選擇性，反應(yīng)需要控制在較低溫度。 Vieira 設(shè)計(jì)和制造了處理效率達(dá) 2kg / h 的不銹鋼連續(xù)流反應(yīng)器(圖 2( a))。
圖 2 不對稱催化反應(yīng)微反應(yīng)器
連續(xù)流系統(tǒng)將氰化反應(yīng)溫度保持在-30℃，使間歇制備的產(chǎn)率 71%、純度 99. 2%提高至產(chǎn)率 78%、純度 99. 9%。 使用連續(xù)流系統(tǒng)，不同生產(chǎn)規(guī)模的反應(yīng)選擇性穩(wěn)定為 94%，解決了間歇反應(yīng)器中反應(yīng)物隨反應(yīng)時(shí)間增加對非對映選擇性和產(chǎn)率產(chǎn)生的負(fù)面影響,實(shí)現(xiàn)了減少反應(yīng)體積、提高溫度控制和混合效率情況下的規(guī)模化安全生產(chǎn)。
Wang [2]使用 250 μL 連續(xù)流微反應(yīng)芯片(圖 (b)),對雙噁唑啉-金屬配合物催化 β-酮酸酯的不對稱氟化反應(yīng)展開研究，篩選出連續(xù)流條件下較優(yōu)的配體與路易斯酸組合、反應(yīng)溫度和溶劑,并且對該催化體系的催化劑負(fù)載量和停留時(shí)間進(jìn)行研究,反應(yīng)示意圖見圖 5(b)。β-酮酸酯氟化產(chǎn)物獲得了優(yōu)異的收率和對映選擇性,反應(yīng)時(shí)間為 0. 5 ~20 min,在催化劑(Cu(OTf)2 / IIIc)用量為 1 mol%的情況下,得到了 99%高收率和優(yōu)異的對映體選擇性的產(chǎn)物,ee 值可達(dá) 98%。
最后以 β-酮酸酯氟化產(chǎn)物的制備方法為基準(zhǔn)，介紹了該反應(yīng)所需配體、底物的合成通式,并且列舉了相關(guān)的表征數(shù)據(jù)，證明了連續(xù)流系統(tǒng)的底物普適性,適用于多種類型和種類的 β-酮酸酯化合物。
目前,在連續(xù)流系統(tǒng)中進(jìn)行的不對稱催化轉(zhuǎn)化研究尚處于起步階段,所提出的方法大多適用于特定的底物，且少有規(guī)?；纳a(chǎn)。因此,開發(fā)廣泛應(yīng)用的連續(xù)流微反應(yīng)器和高性能的催化劑具有重要意義，尤其是有效解決催化劑失活等問題。利用微反應(yīng)技術(shù),提高轉(zhuǎn)化效率，減少反應(yīng)時(shí)間和催化劑數(shù)量,將為不對稱催化反應(yīng)的大規(guī)模工程應(yīng)用開辟途徑。[3]
參考文獻(xiàn)
[1]Vieira T, Stevens A,Chtchemelinine A, et al. Development of a large-scale cyanation process using continuous flow chemistry en route to the synthesis of remdesivir [J]. Org Process Res Dev,2020,24(10):2113-2121.
[2]Wang Y,Jiang Z,Chu M,et al. Asymmetric copper-catalyzed fluorination of cyclic β-keto esters in a continuousflow microreactor [ J]. Org Bio Chem, 2020, 18 ( 26): 4927-4931.
[3]王夢迪 ,羅 瑾 ,吳 巍 ,于海斌 微反應(yīng)技術(shù)在均相反應(yīng)中的應(yīng)用 化學(xué)研究與應(yīng)用 Vol. 35,No. 4 Apr. ,2023
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