貝達喹啉(1)，又名TMC207，化學名為(1R，2S)-1-(6-溴-2-甲氧基-3-喹啉基)-4-二甲胺基-2-萘基-1-苯基-2-丁醇，是新型二芳基喹啉類抗結(jié)核藥物。貝達喹啉分子結(jié)構(gòu)中含有兩個相鄰的手性中心，共有四個立體化學異構(gòu)體，其藥用構(gòu)型為(R，S)構(gòu)型。
臨床經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，貝達喹啉聯(lián)合其他抗結(jié)核藥物用藥，能夠達到更好的效果并且對患者幾乎沒有毒副作用。因此，貝達喹啉是一個具有開發(fā)和應用前景的抗結(jié)核藥物，對其合成工藝研究具有重要的經(jīng)濟效益和社會效益。
反應路線的選擇和優(yōu)化
由于貝達喹啉具有兩個手性中心，而且這兩個手性碳原子相鄰且被多重取代，具有較大的空間位阻，因此合成難度較大。
目前合成路線 1(見圖 1)是工業(yè)化普遍采用的合成路線，應條件比較苛刻：
?、?有機鋰試劑在使用過程中放出大量的熱，安全性較低；
?、?該反應溫度需要在- 78℃條件下進行，難以適用于工業(yè)化生產(chǎn)；
③ 反應時間較長，且反應過程會生成大量的雜質(zhì)。
因此，設計一條收率較高、操作簡單、綠色環(huán)保，并適合于工業(yè)化生產(chǎn)的合成路線至關(guān)重要。
圖 1 貝達喹啉的合成路線
為了開發(fā)更好的藥物合成工藝，越來越多的新技術(shù)應用其中，而連續(xù)流動生產(chǎn)作為目前工業(yè)生產(chǎn)中最火熱的研究領域，已經(jīng)廣泛應用于眾多藥品的生產(chǎn)開發(fā)中。
連續(xù)流動化學是指利用泵將物料連續(xù)不斷地輸入微反應器中發(fā)生化學反應的技術(shù)，依賴于連續(xù)流動化學的諸多優(yōu)勢，例如高效的傳熱效率與混合能力、高選擇性與重現(xiàn)性、可在線分析和純化、易于工業(yè)放大生產(chǎn)等，使其成為高效、清潔、節(jié)能、安全的化學生產(chǎn)方式，更符合綠色與可持續(xù)的發(fā)展目標。
由于在中間體6和中間體9的反應過程中，需要使用金屬試劑以及嚴格的低溫無水無氧條件，收率、純度和可擴展性不穩(wěn)定，因此為了進一步增加該方法的工業(yè)適用性，借助連續(xù)流動化學技術(shù)，將該反應由批次間歇試驗轉(zhuǎn)為連續(xù)流動進行。
基于連續(xù)流動化技術(shù)，在該反應過程中，對反應物的濃度、液體的流速以及反應的溫度進行深入考察。
首先根據(jù)間歇式反應時投料比進行考察，中間體6-堿-中間體9比例為1∶1.2∶1.2，由于反應物濃度過高，從而導致反應時放熱劇烈產(chǎn)生大量雜質(zhì)。隨后將反應物濃度降為間歇式反應時濃度的0.1倍(中間體6為0.09mol·L-1、中間體9為0.108mol·L-1、二異丙基氨基鋰為0.108mol·L-1)，流速對反應結(jié)果的影響如表1所示。
表 1 反應流速對反應收率的影響
在常規(guī)反應中，該反應需要在-78℃條件下進行，對能源消耗很大?；谶B續(xù)流動化學高表面積、散熱快的優(yōu)勢，為了提高反應溫度、減少能源消耗及降低生產(chǎn)成本，以二異丙基氨基鋰為堿，對該反應溫度進行考察，結(jié)果見表2。反應流程如圖2所示。
表 2 反應溫度對反應收率的影響
當反應溫度由- 78℃升至- 45℃時，反應收率變化較??；隨著反應溫度的繼續(xù)升高，反應收率隨之降低；當反應溫度為- 15℃時，收率僅為 10.6%。綜上分析，最終確定反應的最佳溫度為- 45℃，反應流程如圖 2 所示。
圖 2 利用連續(xù)流動化學合成化合物 10
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結(jié)論
從實驗室研究到工業(yè)化大生產(chǎn)，設計一條操作簡單、收率較高、綠色環(huán)保、產(chǎn)品質(zhì)量合格的藥物合成工藝路線至關(guān)重要。本研究通過對文獻報道的貝達喹啉的合成路線進行分析，將連續(xù)流動化學技術(shù)應用于貝達喹啉的合成過程中，提高了有機金屬試劑二異丙基氨基鋰使用的安全性，關(guān)健步驟的反應溫度由原來-78℃提高到-45℃，該步反應時長由4.5h降為4min，工藝的生產(chǎn)效率極大提高，操作更簡便，更適合工業(yè)放大生產(chǎn)，產(chǎn)品純度高于99.4%，所有雜質(zhì)都控制在0.1%以下，充分證明了該工藝的可行性。
參考文獻
孫鐵民等,利用連續(xù)流動化學技術(shù)合成抗結(jié)核新藥貝達喹啉 .[J].中南藥學，2022，11，2490-2494
010-82439598
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